Pubblicato lo Studio Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes

Journal of American Medical Association 2016;316(3):313-324. doi:10.1001/jama.2016.9400

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2533506

 

Le parole d’ordine sono: controllarlo, arginarlo. Ma la sfida al diabete diventa vincente se tra le varie strategie terapeutiche possibili, la scelta ricade su quella più idonea e a misura di paziente.

Nuove, importanti evidenze nella lotta al diabete di tipo 2 emergono da un’indagine di vasta portata destinata a essere pietra miliare nello studio di questa malattia e i cui dati sono stati appena resi noti dal Journal of American Medical Association (JAMA) il 19 Luglio scorso.

 

PANDEMIA DIABETE E SUO IMPATTO

Una patologia, vera e propria pandemia del XXI secolo, che colpisce oltre 380 milioni di persone in tutto il mondo e nel giro di vent’anni destinata a interessare 600 milioni di soggetti.

Soltanto nel nostro Paese sono oltre 4 milioni i connazionali affetti da diabete e, considerando l’impatto di eventi (soprattutto di natura cardiovascolare, renale e oculare) sulla qualità di vita e sul conseguente utilizzo di risorse sanitarie, si valuta un costo annuo della malattia pari a 20 miliardi di euro.

 

RISORSE TERAPEUTICHE E SCELTE STRATEGICHE: L’ESIGENZA DI UN NUOVO STUDIO INTERNAZIONALE

Oggi sono a disposizione del medico numerose possibilità di intervento farmacologico.

Il nuovo studio internazionale, monumentale per dati, mole di lavoro e raggio di ricerca, intende rispondere a stringenti e delicati quesiti posti dalle esigenze cliniche contemporanee: in definitiva, quale percorso terapeutico ottimale? Con quali vantaggi per il singolo paziente e per il servizio sanitario?

Determinante il contributo italiano all’esecuzione della ricerca che ha visto impegnati ricercatori provenienti da numerose realtà di tutto il mondo dall’Australia al Canada, dalla Grecia alla Nuova Zelanda.

Tra i principali ideatori e autori dello studio, figurano infatti esperti connazionali del Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology (CORESEARCH) di Pescara e dell’Università degli Studi di Bari.

Antonio Nicolucci, epidemiologo e responsabile di CORESEARCH, è autore di numerosissimi studi nazionali e internazionali. Il ricercatore abruzzese è stato tra gli iniziatori dello studio: una metanalisi che ha valutato oltre 300 singole ricerche condotte sull’efficacia terapeutica riguardante i farmaci utilizzati nel diabete.

Il titolo dello studio “Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes (Confronto degli esiti clinici ed eventi avversi dovuti a farmaci ipoglicemizzanti nei pazienti con diabete di tipo 2)” rende esplicito il carattere di analisi ragionata su un tema di così rilevante interesse clinico e sociale.

“È documentato come un trattamento efficace e tempestivo possa ridurre in modo sostanziale le conseguenze negative del diabete” afferma il dottor Nicolucci. “Oggi sono disponibili numerose opzioni terapeutiche, con nuove classi di farmaci (inibitori del DPP-4, analoghi del GLP-1, inibitori del SGLT-2), aggiuntesi ad altre utilizzate da lungo tempo”.

E’ questo dunque il contesto, ricco e complesso, da cui prende spunto l’esigenza della nuova indagine: “queste classi di farmaci differiscono per meccanismo di azione, tollerabilità e costi, mentre presentano un’efficacia analoga”, continua l’esperto. “Le linee guida nazionali ed internazionali suggeriscono di iniziare la terapia con un singolo farmaco per via orale nella maggior parte dei pazienti. Qualora un singolo farmaco non fosse più sufficiente a mantenere il diabete in buon controllo, si consiglia l’aggiunta di un secondo farmaco e, se necessario, di ulteriori farmaci. La terapia con insulina viene di solito riservata ai casi di malattia di più lunga durata, non più controllabile con farmaci per via orale (o per via iniettiva, come gli analoghi del GLP-1)”.

 

IL BISOGNO DEL CONFRONTO TRA FARMACI DIVERSI: QUALE TERAPIA?

Nonostante la disponibilità di molteplici opportunità terapeutiche, mancano però prove di evidenza e scarseggiano gli studi che mettano direttamente a confronto i singoli farmaci o le loro combinazioni.

Lo studio apparso su JAMA contribuisce con concretezza a fornire utili indirizzi nella gestione clinica e terapeutica della malattia: qual è la migliore monoterapia? E quando la monoterapia non è più sufficiente, qual è la migliore combinazione di due farmaci? Infine, quale combinazione di tre farmaci è da preferire quando due non bastano più?

“Lo studio, una network meta-analysis che impiega tecniche statistiche innovative e molto sofisticate e combina dati provenienti da oltre 300 studi finora condotti sul tema”, ricorda Nicolucci, “è in grado di determinare una graduatoria di tutti i farmaci circa la loro capacità di ridurre gli eventi cardiovascolari, la mortalità e la glicemia. Oltre a ciò, sono preziose le informazioni ottenute circa la durata dell’efficacia della terapia e i tipici effetti indesiderati come aumento di peso o ipoglicemie e altri eventi avversi”.

 

I RISULTATI DELLO STUDIO E LE NUOVE EVIDENZE DI EFFICACIA IN MONOTERAPIA E TERAPIE ASSOCIATIVE CON DUE O TRE MOLECOLE

In effetti, come si accennava, mancano chiare evidenze sulla superiorità di un trattamento rispetto ad altro nel ridurre le complicanze del diabete o il rischio di morte. Questo rende complicata la scelta dello schema terapeutico iniziale e può determinare criticità importanti nel corso del viaggio da intraprendere per contrastare la malattia.

“Questa mancanza di evidenze conclusive è principalmente legata alla breve durata di molti studi”, sottolinea l’epidemiologo. “Tuttavia, dai confronti resi possibili col nostro studio vi è evidenza di come in monoterapia, la metformina si confermi farmaco di prima scelta, con un elevato profilo di efficacia e sicurezza. In modo interessante, va rilevato come nei pazienti per i quali la metformina risultasse non tollerata o controindicata, gli inibitori dell’SGLT-2 potrebbero rappresentare una valida alternativa. Questo grazie al vantaggio di una maggiore durata della loro efficacia (con evidenti benefici sul prolungamento del tempo richiesto per l’eventuale aggiunta di un secondo farmaco) e di un buon  profilo di tollerabilità e sicurezza”.

 

Lo studio offre poi prospettive clinicamente rilevanti quando a esser valutata è la terapia di associazione con due differenti molecole.

“Nessuna combinazione è risultata superiore alle altre per quanto riguarda l’effetto sulla glicemia. In termini di sicurezza, la combinazione della metformina con un inibitore dell’SGLT-2 si associa al più basso rischio di ipoglicemie, mentre la combinazione della metformina con un analogo del GLP-1 determina l’effetto migliore sul peso corporeo”, precisa Antonio Nicolucci.

Sembrano quindi profilarsi implicazioni importanti nella scelta personalizzata, a misura di paziente, quando a essere contemplata è la terapia associativa tra due farmaci.

Ma non è tutto: spesso si rende necessario, ed è diffuso, il ricorso a combinazioni di tre farmaci. E anche in questo caso, la ricerca offre un panorama di assoluto interesse applicativo.

“Sebbene l’associazione di metformina, sulfaniluree e insulina abbia un effetto più marcato e duraturo nella riduzione della glicemia, essa si associa ad un rischio più elevato di ipoglicemie e ad aumento di peso” prosegue il dottor Nicolucci. Quindi lo studio è proseguito andando ad analizzare la validità di ulteriori alternative terapeutiche con l’utilizzo di tre farmaci. Ne è emerso che “l’associazione metformina+sulfaniluree+agonisti del GLP1 è risultata la migliore per l’effetto sul peso corporeo, mentre l’associazione metformina+sulfaniluree+inibitori dell’SGLT-2 è risultata la migliore in termini di rischio di ipoglicemie”, come indica Nicolucci.

In analogia al risultato riguardante le associazioni con due farmaci antidiabetici, anche qui si evidenzia il risvolto particolarmente utile di profili di efficacia e sicurezza maggiormente “personalizzabili”.

 

CONCLUSIONI

Lo studio fornisce un importante punto di riferimento per indirizzare le decisioni terapeutiche, in quanto guida nella scelta ragionata dello schema terapeutico in base anche alle caratteristiche/esigenze del singolo paziente.

Un uso razionale dei farmaci disponibili ha importanti ricadute per diversi motivi:

  1. Scegliere per il singolo paziente il regime terapeutico con migliore profilo efficacia/sicurezza aiuta nel raggiungere gli obiettivi di cura e nel minimizzare il rischio di complicanze a lungo termine.
  2. Minimizzare il rischio di ipoglicemie o l’aumento di peso ha un effetto importante sull’accettazione della terapia e sulla qualità di vita delle persone con diabete, e quindi sull’aderenza alle cure sul lungo periodo.
  3. Tutto questo può avere importanti ricadute anche dal punto di vista economico, se si considera che oltre il 50% dei costi diretti per il diabete sono legati alle ospedalizzazioni per le complicanze.

Lo studio è inoltre importante perché sottolinea la necessità di condurre studi di grandi dimensioni e di durata adeguata, per confrontare direttamente le diverse strategie terapeutiche e per valutarne l’impatto sulle complicanze a lungo termine.

 

Riferimenti bibliografici

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, Maggo J, Gray V, De Berardis G, Ruospo M, Natale P, Saglimbene V, Badve SV, Cho Y, Nadeau-Fredette AC, Burke M, Faruque L, Lloyd A, Ahmad N, Liu Y, Tiv S, Wiebe N, Strippoli GF. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016;316:313-24.